“La Jefa” sigue a Gloria Guzmán, una mujer profesional y madre que va a casarse con el padre de su hijo, un comandante de la FGE. Aparentemente, todo es perfecto; sin embargo, la celebración se convierte en tragedia cuando sicarios irrumpen en la boda y asesinan a su esposo. Además de perder al amor de su vida, su familia le da la espalda, el gobierno incauta todos sus bienes y los enemigos de su marido la persiguen para reclamarle el pago de negocios sucios que ella desconocía.

Por ese motivo, ella huye y se mete en el mundo del lavado de dinero para salvar a su hijo. Debido a que busca sobrevivir es apadrinada por grandes capos a quienes conquista con su belleza e inteligencia.